cos’é incontinentia pigmenti?
Di cosa si tratta?
L’Incontinentia Pigmenti (IP; OMIM#308300) è una severa genodermatosi con eredità dominante legata al cromosoma sessuale X e letale nei maschi. Nelle bambine e nelle donne affette ha una presentazione clinica altamente variabile e spesso severa, associata sempre a specifici difetti epidermici.
Il gene responsabile dell’IP, Inhibitor of Kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells, Kinase Gamma (IKBKG), anche noto come Nuclear Factor-kappaB (NF-kB) Essential MOdulator (NEMO), è mutato nel 73% delle pazienti IP. Il rimanente 27% rimane tuttora senza una diagnosi molecolare certa.
Il gene NEMO codifica per la subunità regolatoria del complesso Inhibitor of KappaB Kinase (IKK) complex, responsabile dell’attivazione di NF-kB, un fattore di trascrizione ubiquitario coinvolto nell’infiammazione, nella risposta immunitaria, nella sopravvivenza cellulare, nella memoria e nell’apprendimento. La presentazione clinica eterogenea e spesso severa nell’IP, è da attribuirsi al ruolo della proteina NEMO che lavora come piattaforma nel punto di convergenza dell’attivazione del segnale di NF-kB.
Il gruppo di ricerca dell’IGB CNR di Napoli diretto dalla Dott.ssa M.V. Ursini è diventato in pochi anni Centro di Riferimento Europeo per la diagnosi molecolare dell’IP (http://www.orpha.net/), avendo messo a punto un metodo rapido ad alta specializzazione per l’identificazione di tutte le alterazioni note del gene NEMO, responsabile della patologia, in bambine e donne ammalate. Il gruppo ricopre un ruolo di assoluto protagonismo nella diagnosi molecolare di tale patologia. Il centro ha infatti finora raccolto una casistica di più di 250 pazienti provenienti da tutte la parti del mondo per un totale di 21 differenti nazioni, distribuiti nei continenti Europa e Asia. Un’estesa rete di collaborazioni con centri specializzati nazionali e internazionali ha permesso la raccolta di dati clinici e genetici dei numerosi casi.
La diagnosi molecolare eseguita attraverso l’analisi del gene NEMO (ricerca della delezione4-10, e ricerca di mutazioni puntiformi) facilita la diagnosi clinica IP. Tuttavia, circa il 27% di pazienti non presenta alterazioni note e manca di una diagnosi molecolare.
Il gruppo della Dott.ssa Ursini da anni si occupa di progetti di ricerca utili a migliorare la comprensione degli aspetti molecolari e patologici dell’IP, finalizzando l’obiettivo a due aspetti di questa patologia:
1) identificare il difetto molecolare in quei casi che non hanno una diagnosi molecolare. Infatti, negli ultimi anni pubblicazioni su riviste scientifiche intenazionali, testimoniano l’impegno del gruppo di ricerca nello sviluppo di nuove strategie e nell’utilizzo di nuove tecnologie (Real time PCR, array CGH) per rivelare alterazioni genomiche non note in quei casi IP che mancavano di una diagnosi molecolare;
2) chiarire i meccanismi molecolari della segnalazione di IKK attraverso lo studio funzionale delle mutazioni puntiformi di NEMO in sistemi cellulari, per individuare targets per una terapia molecolare.
Ereditarietá
Tutte le informazioni genetiche di cui abbiamo bisogno vengono ereditate dai nostri genitori. La maggior parte dei geni sono presenti in duplice copia, ognuna ricevuta da ciascun genitore. Le malattie genetiche possono essere ereditate in un certo numero di modi che sono indicati come “mendeliani”. Le malattie recessive si presentano solo quando entrambe le copie del gene sono anormali. In condizioni dominanti, è sufficiente che solo una delle due copie sia anormale affinché si sviluppi la malattia. Poche malattie, tra cui l’IP, sono causate da geni sul cromosoma x e sono chiamate “x-linked”. Questo tipo di ereditarietà mendeliana è differente considerato che tutte le femmine hanno due cromosomi x, mentre i maschi ne hanno uno solo (l’altro è il cromosoma y, determinante del sesso maschile). Nella maggior parte delle malattie x-linked, le femmine non ne sono colpite in quanto esse possiedono due cromosomi x (uno portatore del gene malattia, l’altro con una copia normale del gene); l’effetto della copia normale del gene su un cromosoma x predomina sull’effetto della copia mutata dell’altro cromosoma x. I maschi, invece, non possiedono questa seconda copia normale; essi hanno solo un cromosoma x, così essi non possono in nessun modo compensare la loro unica copia mutata del gene x-linked e quindi sviluppano la malattia. Alcuni maschi rari possono avere due cromosomi x insieme al loro y– sono stati trovati alcuni maschi IP che hanno questa anomalia cromosomica.
L’IP è una condizione x-linked dominante. Questo significa che le femmine con un’unica copia del gene mutato presenteranno la malattia, anche se esse hanno una copia del gene normale sull’altro cromosoma x. I maschi che ereditano il gene mutato (e, di certo, non hanno una copia normale come bilanciamento) non sopravvivono; questo implica che la copia normale del gene IP è estremamente importante. Attualmente non si conosce la funzione della copia normale. Con l’identificazione del gene Nemo nell’IP, è ora noto che i maschi privi di una copia funzionale di questo gene non sopravvivono a causa di insufficienza epatica, tipicamente nel primo trimestre di gravidanza.
Una donna affetta da IP ha una copia normale del cromosoma x e una copia che porta il gene mutato. Ad ogni gravidanza, lei trasmetterà metà delle sue informazioni genetiche a ciascun feto. Così, ad ogni gravidanza lei ha il 50% di probabilità di trasmettere il cromosoma x con il gene mutato, indipendentemente dal sesso del feto. In media, metà delle sue figlie erediterà la copia normale del cromosoma x e non saranno affette, mentre l’altra metà riceverà il cromosoma x mutato e svilupperanno l’IP come la loro madre. La metà dei figli erediterà il cromosoma x normale e saranno normali, mentre l’altra metà riceverà il cromosoma x mutato. Poiché i maschi tipicamente non sopravvivono senza una copia normale del gene, tali maschi “affetti” saranno abortiti o nasceranno morti. Riassumendo, metà delle figlie di una femmina affetta da IP si ammalerà di IP e metà no, ma quasi tutti i maschi nati vivi saranno normali. Questa probabilità del 50% per le femmine affette è vera per ogni gravidanza, indipendentemente dal fatto che le precedenti gravidanze abbiano dato individui affetti oppure no.
Diagnosi
Ora che il gene responsabile dell’IP é stato caratterizzato, la diagnosi può essere convalidata da indagini molecolari. Tuttavia, la diagnosi di nuovi pazienti é normalmente effettuata usando dei criteri clinici. Se la classica eruzione cutanea é presente nei neonati, la diagnosi é abbastanza semplice ma può essere più difficile quando l’eruzione cutanea é lieve, quando non tutti gli stadi sono presenti o quando si vede un adulto e le lesioni sono svanite. Una biopsia della pelle che mostra la presenza di melanina “diffusa” (il pigmento marrone-nero della pelle) nel derma della pelle conferma la diagnosi, in un contesto clinico appropriato. Quando c’é un piccolo o nessun coinvolgimento della pelle, l’IP può essere diagnosticata in individui a rischio per la malattia, se essi hanno altre caratteristiche come anomalie dentali, zone mancanti di capelli o di crescita eccessiva e cicatrizzazione dei vasi sanguigni della retina. Un individuo considerato “a rischio” è una donna con due o più figlie affette, la figlia di una donna affetta, o la sorella di una donna affetta che ha avuto essa stessa aborti spontanei di più di un feto maschio.
Esami
In una femmina neonata, nella quale la diagnosi di IP é confermata o fortemente sospetta, un prolungato e profondo esame subito dopo la nascita permette al neonatologo di verificare se essa é sana. Qualche volta, se c’é qualche sospetta anomalia della retina, può essere richiesto un esame sotto anestesia. L’oftalmologo dovrebbe guardare la testa del nervo ottico, la macula (al centro della retina) e la periferia della retina, dove i tipici eventi patologici tendono a realizzarsi. Questo dovrebbe essere fatto prima che la bambina lasci l’ospedale. In una piccola porzione di bambini con IP, anomali vasi sanguigni crescono nei margini periferici della retina, simile alle anomalie che si realizzano nella retinopatia dei prematuri.
Una grave malattia della retina è spesso associata a disfunzione cerebrale ed é un marcatore per seguire gli studi di esplorazione della testa con i raggi x. Per quanto riguarda gli stessi occhi, alcune bambine con IP, ed anche qualche paziente adulta, possono beneficiare del trattamento laser o della terapia di congelamento (criopessia) per prevenire il distacco della retina o una emorragia vitrea dalle conseguenze di una tipica neovascolarizzazione della retina che ricorre in questi disordini.
IP nei maschi
Come detto sopra, i maschi hanno un solo cromosoma x. Se il gene dell’IP sull’unico cromosoma x del maschio é gravemente danneggiato, i maschi non possono sopravvivere. Una copia sana del gene Nemo sembra essere così indispensabile per la vita che una copia non funzionale nel maschio causa la morte prima o immediatamente dopo la nascita. Esistono, tuttavia, diversi casi di maschi con diagnosi di IP. Questi individui tipicamente manifestano l’IP poiché sono portatori di un ulteriore cromosoma x (xxy) o sono mosaici per le cellule sia xy che xx. Questi casi possono essere confermati attraverso un’analisi delle mutazioni di Nemo. Alcune mutazioni di Nemo nei maschi si manifestano in disordini che sono differenti dall’IP. Questi maschi sono spesso caratterizzati dall’avere la displasia ectodermica e/o immunodeficienze. C’é disaccordo fra i ricercatori e i medici sul fatto che questi ragazzi siano effettivamente affetti da IP o abbiano un disordine simile, che ricorda da vicino l’IP. Uno dei vantaggi dell’identificazione del gene é che adesso questi maschi possono essere definitivamente diagnosticati e si può determinare se essi hanno effettivamente l’IP. Le recenti scoperte sul gene Nemo mostrano che i maschi con le caratteristiche dell’IP possono essere mosaici post-zigotici per mutazioni di Nemo. Diversi articoli riguardanti i maschi con IP sono stati scritti e sono disponibili attraverso la ns. associazione.
